Implication of stress-induced Wip1 phosphatase in regulation of pluripotency and differentiation of stem cells

Malgré les progrès de la reprogrammation à quatre facteurs (4F) dans un état pluripotent, une feuille de route pour la conversion directe des cellules somatiques en un état de type totipotent défini comme la capacité de produire tous les types de cellules d'un organisme, y compris les tissus extra-embryonnaires, n'est pas bien établie. En utilisant des approches génétiques et chimiques pour manipuler les cellules sénescentes, nous avons constaté ici que l'élimination des cellules p16High entraînait une reprogrammation induite par 4F des cellules somatiques en cellules souches de type totipotent. Ces cellules exprimaient des marqueurs à la fois de la pluripotence et de l'état embryonnaire à 2 cellules (2C), formaient facilement des structures de type blastocyste compétentes pour l'implantation, des blastoïdes et, après l'agrégation de la morula, contribuaient aux lignées embryonnaires et extraembryonnaires chez les embryons E12.5. Nous avons identifié la régulation dépendante de la sénescence de la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) comme un mécanisme clé contrôlant les niveaux de S-adénosyl-L-méthionine (SAM) pendant la reprogrammation induite par 4F qui était nécessaire pour l'expression des gènes 2C et l'acquisition d'un extraembryonnaire. potentiel. Fait important, une reprogrammation partielle de 4F chez des souris âgées uniquement en conjonction avec une déplétion in vivo des cellules p16High a pu inverser de manière significative plusieurs marqueurs cellulaires du vieillissement dans le foie. Nos résultats montrent que la présence de cellules sénescentes p16High limite la plasticité cellulaire lors de la reprogrammation 4F, tandis que leur déplétion peut favoriser la totipotence et la plasticité cellulaire in vitro et in vivo.