Rôle thérapeutique des vésicules extracellulaires des cellules stromales mésenchymateuses dans l'arthrose : impact de la sénescence

L’âge est le facteur de risque le plus important dans l’incidence des maladies dégénératives et notamment l’arthrose, qui est caractérisée par l’accumulation de cellules sénescentes au niveau des articulations. A ce jour, il n’existe pas de traitement curatif de l’arthrose. Parmi les approches thérapeutiques en cours d’évaluation, l’injection de cellules stromales mésenchymateuses du tissu adipeux (ASCs) a montré des résultats prometteurs dans des études pré-cliniques et cliniques. Elles exercent leurs propriétés régénératrices au travers de la sécrétion de médiateurs libérés dans le milieu extracellulaire ou contenus dans des vésicules extracellulaires (EV). L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’impact de l’âge des ASCs utilisées pour produire des EV, en particulier l’impact de la sénescence, sur leur rôle thérapeutique dans l’arthrose.Nous avons développé un modèle d’ASCs sénescentes et montré que les EV qu’elles produisent conservent en partie les capacités des EV saines à réguler le phénotype des chondrocytes humains arthrosiques in vitro. En revanche, les EV d’ASCs sénescentes perdent leur effet thérapeutique dans un modèle murin d’arthrose induite à la collagénase. En parallèle, nous avons testé l’effet sénoprotecteur des EV dérivées d’ASCs saines dans deux modèles de chondrocytes induits en sénescence par un stimulus inflammatoire (IL1β) ou par induction de dommages à l’ADN (étoposide). Dans ces deux modèles, les EV d’ASCs saines freinent l’induction de la sénescence des chondrocytes suggérant que ce mécanisme d’action participe à leur effet bénéfique dans l’arthrose.En conclusion, nous avons montré que les EV isolées d’ASCs sénescentes perdent leurs propriétés thérapeutiques dans l’arthrose et mis en évidence un effet sénoprotecteur des EV d’ASCs saines sur des chondrocytes arthrosiques in vitro.