Mitochondria and lifespan extension in Saccharomyces cerevisiae: the longevity mutations sch9Δ and rei1Δ contribute to mitochondrial DNA stability

L’invecchiamento cellulare e la progressione di patologie umane associate all’invecchiamento sono accompagnati da un progressivo declino della funzionalità mitocondriale, con riduzione dell’attività respiratoria, alterazioni morfologiche e accumulo di mutazioni sul DNA mitocondriale. I mitocondri sono coinvolti nella regolazione di diversi processi cellulari: oltre al loro ruolo nella produzione di ATP, i mitocondri partecipano alla trasduzione di svariati segnali intracellulari, avviano il processo apoptotico e rappresentano il sito primario di produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), molecole dannose che promuovono la disfunzione mitocondriale e l’invecchiamento cellulare. Tuttavia recenti evidenze suggeriscono che i ROS agiscano anche da segnalatori molecolari nella regolazione di processi come la crescita cellulare, l’immunità e la longevità. E’ ormai nota una lunga lista di geni la cui delezione o mutazione porta ad un incremento della chronological lifespan (CLS): mutazioni che riducono l’attività dei pathway che integrano segnali nutrizionali TOR/SCH9 e RAS/PKA, aumentano la lifespan in diversi organismi modello. Per studiare la relazione tra il mantenimento di un’efficiente funzionalità mitocondriale e l’invecchiamento abbiamo analizzato nel lievito S. cerevisiae alcuni mutanti longevi con l’obiettivo di valutare se l’aumentata CLS correlasse o meno con una maggiore stabilità del genoma mitocondriale. Solo due dei mutanti longevi analizzati, sch9∆ e rei1∆, hanno mostrato un minore accumulo di mutazioni estese, ma non puntiformi, del mtDNA. Questo risultato suggerisce che l’accumulo di mutazioni estese sul mtDNA possano avere un ruolo primario nell’avvio del processo di senescenza; infatti grosse delezioni/inserzioni sul mtDNA comportano inevitabilmente la perdita di alcune funzioni mitocondriali cruciali per il mantenimento dell’attività respiratoria ed è ormai dimostrato come la presenza di una buona attività respiratoria sia indispensabile per sostenere un incremento del lifespan. Inoltre l’evidenza che non tutti i mutanti longevi mostrano una maggiore stabilità del mtDNA indica che la ridotta mutabilità sia uno dei fattori coinvolti nella regolazione della lifespan ma non il fattore chiave. Entrambi i mutanti longevi mostrano inoltre un incremento dell’attività respiratoria rispetto ad un ceppo parentale ma agiscono attraverso meccanismi di segnalazione differenti. La delezione di SCH9 porta ad un aumento della quantità di ROS durante le fasi precoci di crescita con lo scopo di promuovere un segnale adattativo che stimola l’estensione del lifespan e riduca il danno ossidativo delle cellule in fase stazionaria, attraverso l’attivazione di un programma di risposta allo stress mediato dall’overespressione di Sod2p. REI1 appartiene al gruppo dei geni RiBi e l’aumento della stabilità del mtDNA in seguito alla sua delezione è stata osservata anche in altri geni coinvolti nella biogenesi ribosomiale. Inoltre abbiamo dimostrato che l’aumento dell’attività respiratoria e della stabilità del DNA mitocondriale nel mutante rei1∆ dipende da un meccanismo di segnalazione differente rispetto a quello osservato nel mutante sch9∆, che comporta un effetto diretto sulla stabilizzazione del DNA mitocondriale attraverso l’overespressione di alcune componenti del nucleoide.